文章题目：Morinda officinalis oligosaccharides increase serotonin in the brain and ameliorate depression via promoting 5-hydroxytryptophan production in the gut microbiota

发表期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B

影响因子：11.61（2021）

通讯单位：中国医学科学院/北京协和医学院

        巴戟天（MO）是南方四大名药之一。MO的根是茜草科的成员，也是中国南方最知名的草药之一。MOO是一种从三糖到九糖的低聚糖混合物，主要由七种低聚糖组成，已显示出抗抑郁、抗痴呆和增强记忆力的药理活性，在中国已被批准用于治疗抑郁症的口服药物。然而，MOO很难被吸收，因尚未阐明其抗抑郁机制。

图1：上调肠道菌群色氨酸羟化酶水平和下调5-羟色氨酸脱羧酶活性是抗抑郁药物巴戟天寡糖的分子作用机制。

        本篇文章表明口服MOO作用于肠道微生物群中的色氨酸→5-羟色氨酸(5-HTP)→血清素(5-HT)代谢途径。5-HT是一种与抑郁症密切相关的单胺类神经递质。5-HTP可有效增强中枢神经系统5-HT的合成，其水平与其抗抑郁活性有关。MOO 可以增加肠道微生物群中的色氨酸羟化酶水平，从而加速色氨酸产生5-HTP；同时，MOO抑制5-羟色氨酸脱羧酶活性，从而减少5-HT的生成，并积累5-HTP。肠道微生物群中升高的5-HTP被吸收到血液中，然后穿过血脑屏障以提高大脑中的5-HT水平。此外，五糖作为MOO中的主要成分之一，通过与MOO相同的机制发挥显著的抗抑郁作用。这项研究首次揭示了MOO 可以通过增加肠道微生物群中的5-HTP来缓解抑郁症（图1）。

图2 MOO可以增加肠道微生物群的5-HTP水平并减少体外5-HT的产生。（A）MOO中寡糖的化学结构（n=1：三糖；n=2：四糖；n=3：五糖；n=4：六糖；n=5：七糖；n=6：八糖；n= 7：九糖）。(B)通过LC-MS/MS测定体外肠道微生物群培养物中的5-HT水平，以识别可能的代谢途径。(C)通过LC-MS/MS测定体外与MOO（50或100 μg/mL）孵育6和12小时后肠道微生物群培养物中5-HTP的水平。(D)用MOO（50或100 μg/mL）孵育6和12小时后，体外肠道菌群培养物中5-HT的水平通过LC-MS/MS进行进一步验证。

        文中将MOO与SD大鼠的肠道菌群孵育6小时后，发现50 µg/mL 的MOO显著降低了肠道菌群培养物中的5-HT水平11.3%，孵育12小时后，10或50 μg/mL的MOO分别使5-HT降低了-21.1%或-33.5%。结果表明，MOO通过调节肠道微生物群中5-HT的合成而发挥抗抑郁作用。

        文章进一步研究了MOO对5-HT合成的影响，发现MOO显著上调 5-HTP，但在12小时以剂量依赖性方式在体外下调 5-HT 的生物合成。结果进一步表明MOO的分子机制涉及肠道菌群中Trp→5-HTP→5-HT代谢途径的调节。（图2）

图3 在体外筛选从三糖到九糖的MOO的抗抑郁作用以及来自肠道微生物群的TPH和5-HTPDC的酶功能验证。(A) 通过ELISA确定从三糖到九糖的MOO对TPH水平的影响的比较。(B)通过ELISA确定从三糖到九糖的MOO对5-HTPDC活性的影响的比较。(C) PSA与 TPH的分子对接。(D) PSA与5-HTPDC的分子对接。(E) 体外1 h在TPH酶促反应体系下促进5-HTP 的速率。(F) 体外TPH酶促反应体系下Trp(500 μmol/L)或Trp(500 μmol/L)+PCPA(100 μmol/L)对5-HTP的促进作用。(G) 5-HTPDC酶促反应体系下体外1 h促进5-HT的速率。(H) 体外TPH酶促反应体系下5-HTP(500 μmol/L)或HTP(500 μmol/L)+苄丝肼(100 μmol/L)对5-HT的促进作用。

        为了进一步研究MOO 中寡糖成分的抗抑郁作用，在体外肠道微生物群培养系统中，五糖成分（PSA）使色氨酸羟化酶（TPH）水平显著增加120%，并使5-羟色氨酸脱羧酶（5-HTPDC）的活性降低 22%。使用分子对接模拟发现，PSA可以稳定结合TPH和5-HTPDC。

随后，在肠道菌群中获得了TPH和5-HTPDC，并通过酶促反应验证了它们的活性。1 h内，随着Trp（TPH的底物）浓度的增加，5-HTP的产生率也在增加。然而，在反应体系中加入PCPA（TPH 抑制剂）后，5-HTP的累积产量显著下降。此外，5-HTPDC的活性也得到了验证。1h内，随着5-HT浓度的增加，5-HT的产生速率也在增加。然而，在反应体系中加入苄丝肼（一种 5HTPDC 抑制剂）后，5-HT的累积产量显著下降（图3）。

总结：

MOO通过调节肠道菌群中5-HT的合成发挥抗抑郁作用。MOO首先提高TPH的水平，从而促进了Trp向5-HTP的转化；其次，MOO降低了肠道微生物群中5-HTPDC的活性，从而抑制了5-HTP向5-HT的翻译；最后，肠道菌群中5-HTP的合成增加，5-HT的代谢减少，从而显著增加了 5-HTP 吸收到血液中的量。由于血液中的5-HT和5-HTP不能穿过血脑屏障进入大脑，因此血液中增加的5-HTP可能会进入大脑并进一步促进5-HT的产生以发挥抗抑郁作用。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000983

作者：王维雯

审核：李全才，吕友晶

编辑：邵萌