文章题目：MYC-driven synthesis of Siglec ligands is a glycoimmune checkpoint

发表期刊 :PNAS

影响因子 : 12.227（2022）

通讯单位 : 斯坦福大学

        MYC是人类癌症中最常见的失调癌基因之一，其过表达与癌症患者的预后不良有关。Siglecs（sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins）是一类免疫调节受体，在14个人源Siglecs中，有9个具有基于酪氨酸的免疫受体抑制基序（ITIMs），这些免疫抑制性Siglecs能够抑制免疫细胞的活化，帮助肿瘤细胞免疫逃逸。

Figure 1. Model for MYC-driven display of disialyl-T and regulation of the immune response via Siglec engagement.

        在这篇文章中，Bertozzi课题组研究发现MYC参与调节肿瘤细胞表面的糖基化，并在肿瘤细胞表面高表达disialyl-T(Neu5Acα2–3Galβ1–3[Neu5Acα2–6]GalNAc)糖链，该糖链能够做为糖免疫检查点与免疫细胞上的特异性Siglec受体结合，抑制机体的抗肿瘤免疫反应，从而促进体内肿瘤生长。首先，作者发现MYC的表达能够显著影响细胞表面的唾液酸的含量（Figure 2A-C）。该基因通过调节唾液酸转移酶St6galnac4的表达（Figure 2F-J），对O糖链，特别是disialyl-T的表达至关重要（Figure 2D,E）。

Figure 2. MYC regulated St6galnac4 promotes display of the glycan disialyl-T.

        作者进一步研究发现MYC以及调节的St6galnac4能够介导细胞膜表面Siglecs配体的表达（Figure 3A-F），实现肿瘤细胞对BMDM细胞（Bone marrow-derived macrophages）的免疫逃逸（Figure 3G-K），调节BMDM细胞的细胞表型（Figure 3L），从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。

Figure 3. St6galnac4synthesizes Siglec-E/-7 ligands.

        作者继续研究了St6galnac4和disialyl-T是否能够在体内促进肿瘤的生长。研究发现，St6galnac4敲除的T-ALL细胞小鼠体内的生长出现抑制（Figure 4A和AB），并且相关免疫细胞亚群也出现不同（Figure 4C和4D）。在Siglec-E敲除的小鼠和野生型小鼠中注射T-ALL细胞，虽然肿瘤细胞在两种小鼠中均形成了结节，但是只在Siglec-E敲除的小鼠中，观察到了肿瘤的消退（Figure 4E-G）。

Figure 4. St6galnac4 promotes tumor growth in vivo.

        最后，作者评价了将MYC和St6galnac4能否预测预测人类白血病和淋巴瘤的不良预后。研究发现，肿瘤患者T-ALL细胞中MYC和St6galnac4的表达升高（Figure 5A），St6galnac4的敲除（Figure 5B）以及抑制MYC（Figure 5C和5D）显著减少了人模型T-ALL细胞表面的Siglecs配体，于此同时，St6galnac4的敲除也增强了人源巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。为了研究MYC是否在人类造血肿瘤中更普遍地调节St6galnac4和Siglec-7配体的产生，作者查阅癌症细胞系百科全书（CCLE）中包含的所有造血肿瘤的基因表达数据。发现MYC和St6galnac4表达之间存在正相关（Figure 5H），并且St6galnac4的高表达，在所有的唾液酸转移酶中，能够更为准确的预测弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、慢性淋巴细胞淋巴瘤（CLL）和Burkitt淋巴瘤（BL）等淋巴癌患者的预后不良（Figure 5I）。通过对癌症基因组图谱（TCGA）数据进行泛癌症生存分析，测试了MYC和St6galnac4在人类患者中共同过表达的临床后果。在所有癌症中，MYC和St6galnac4的高表达与生存率下降有关（Figure 5M）。除此之外， MYC高表达和St6galnac4高表达与免疫状态有关。MYC高表达和St6galnac4高表达的肿瘤中免疫细胞浸润明显少于缺乏这一特征的肿瘤（Figure 5N）。这说明，MYC和St6galnac4的高表达形成了一个恶性糖基化的特征。除此之外，对St6galnac4进行药物抑制以阻断Siglec配体的生物合成可能是对MYC活性升高的癌症的有效免疫治疗策略（Figure 5O）。

Figure 5. MYC promotes Siglec-7 ligand display on human cancer.

总结：

        MYC能够通过调节St6galnac4等唾液酸转移酶的合成，控制癌细胞表面的糖基化，促进Siglec配体-特别是disialyl-T糖链的表达，从而促进了免疫逃逸。MYC和St6galnac4的联合高表达可识别出高危癌症患者，disialyl-T合成酶St6galnac4是小分子介导的免疫疗法的潜在酶靶。与此同时，由于disialyl-T丰度与MYC和St6galnac4高表达密切相关，因此，disialyl-T是基于抗体的检查点阻断的候选靶标。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2215376120

作者：汪浩

审核：李全才，吕友晶

编辑：邵萌

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