文章题目：Polyguluronate alleviates ulcerative colitis by targeting the gut commensal Lactobacillus murinus and its anti-inflammatory metabolites

发表期刊：International Journal of Biological Macromolecules

影响因子：8.2

通讯单位：中国海洋大学、青岛海洋生物医药研究院

通讯作者：尚庆森、于广利

        多聚古罗糖醛酸（PG）是褐藻来源多糖褐藻胶的一个重要结构片段。前期研究表明，多聚古罗糖醛酸口服不吸收，并且难以被人体胃肠道内的消化酶水解，其经口服到达人体消化道后可以被肠道细菌发酵利用。因此，从肠道菌群角度研究和探讨多聚古罗糖醛酸的药理学机制具有重要意义。近日，围绕多聚古罗糖醛酸的抗溃疡性结肠炎作用，中国海洋大学医药学院及青岛海洋生物医药研究院的尚庆森副教授团队和于广利教授团队合作研究发现，多聚古罗糖醛酸可以通过调节肠道中的鼠乳酸杆菌及其抗炎代谢产物发挥治疗溃疡性结肠炎的作用。上述研究为多聚古罗糖醛酸的药用开发利用奠定了基础。作者首先采用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的慢性溃疡性结肠炎模型研究发现，口服多聚古罗糖醛酸可以显著缓解模型小鼠的体重降低、便血、便稀及结直肠缩短等溃疡性结肠炎症状。此外，HE染色、阿利新蓝染色和免疫荧光染色进一步证实多聚古罗糖醛酸可以修复小鼠肠道黏膜损伤并且降低黏膜炎症反应。综上，多聚古罗糖醛酸具有良好的治疗溃疡性结肠炎的作用。

图1 慢性模型评价多聚古罗糖醛酸的抗溃疡性结肠炎作用

        通过16S rRNA高通量测序及生物信息学分析，作者进一步研究发现，多聚古罗糖醛酸可以改善溃疡性结肠炎小鼠的肠道菌群失调，增加小鼠肠道内乳酸杆菌的含量。此外，乳酸杆菌的含量与小鼠的炎症反应呈现显著负相关。上述结果提示，乳酸杆菌极有可能是多聚古罗糖醛酸改善溃疡性结肠炎的靶标细菌。

图2 多聚古罗糖醛酸对疾病小鼠肠道菌群的调节作用

        进一步作者从多聚古罗糖醛酸治疗后小鼠粪便中分离得到一系列乳酸杆菌并进一步研究其抗溃疡性结肠炎作用。作者从多聚古罗糖醛酸治疗后的小鼠粪便中共分离得到5种不同的乳酸杆菌，通过疾病动物模型研究，发现其中的鼠乳酸杆菌的抗溃疡性结肠炎作用最优。这进一步提示，肠道中的鼠乳酸杆菌极有可能是多聚古罗糖醛酸改善溃疡性结肠炎的靶标细菌。

图3从多聚古罗糖醛酸治疗后小鼠粪便中分离得到乳酸杆菌的抗溃疡性结肠炎作用

        作者进一步研究了鼠乳酸杆菌和多聚古罗糖醛酸的代谢互作关系。通过研究作者发现，鼠乳酸杆菌具有多种碳水化合物活性酶，可以降解多聚古罗糖醛酸。基因组学分析研究发现，鼠乳酸杆菌中的GH1家族的酶可以将多聚古罗糖醛酸降解为聚合度为2-7的系列寡糖，促进鼠乳酸杆菌对其发酵利用。此外，进一步的蛋白质组分析研究发现，多聚古罗糖醛酸可以调节鼠乳酸杆菌的代谢过程。这提示多聚古罗糖醛酸有可能通过改变鼠乳酸杆菌的代谢产物发挥抗溃疡性结肠炎作用。

图4 多聚古罗糖醛酸和鼠乳酸杆菌的代谢互作研究

        通过动物实验，作者进一步研究发现，鼠乳酸杆菌的代谢产物（灭活菌）同样具有良好的抗溃疡性结肠炎作用，并且其代谢产物的抗溃疡性结肠炎作用与活菌相当。这提示鼠乳酸杆菌的代谢产物在介导其发挥治疗溃疡性结肠炎的过程中发挥了重要作用。

图5 鼠乳酸杆菌代谢产物的抗溃疡性结肠炎作用

        进一步作者通过代谢组学技术研究发现，多聚古罗糖醛酸可以调节鼠乳酸杆菌的代谢并显著增加其中具有潜在抗炎作用的3个关键代谢产物，即itaconic acid（衣康酸）, cis-11,14-eicosadienoic acid（顺-11,14-二十碳二烯酸-）和3-amino-3-(2-chlorophenyl)-propionic acid（3-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸）。前期体外研究发现，上述3个代谢产物具有潜在的抗炎作用。

图6 多聚古罗糖醛酸调节鼠乳酸杆菌的代谢

        通过动物实验，作者进一步研究了上述3个代谢产物的抗溃疡性结肠炎作用，研究发现以上3个多聚古罗糖醛酸诱导产生的鼠乳酸杆菌代谢产物均可以显著缓解模型小鼠的体重降低、便血、便稀及结直肠缩短等溃疡性结肠炎症状。综上，本研究表明多聚古罗糖醛酸可以通过调节肠道中的鼠乳酸杆菌及其抗炎代谢产物发挥治疗溃疡性结肠炎的作用。

图7 鼠乳酸杆菌代谢产物的抗溃疡性结肠炎作用

        鼠乳酸杆菌是小鼠和大鼠肠道特有的一种乳酸杆菌，在人体肠道中并不存在。为了研究人体肠道中可能的多聚古罗糖醛酸的靶标菌株，作者进一步从健康人体肠道粪便样本中分离得到了5种乳酸杆菌。基因组分析发现，人体肠道中的唾液联合乳杆菌与鼠乳酸杆菌在进化学上具有最近的亲缘关系。此外，进一步研究也发现，人体肠道中的唾液联合乳杆菌同样可以降解利用多聚古罗糖醛酸。并且，其也具有良好的治疗溃疡性结肠炎的作用。

图8 健康人体肠道来源唾液联合乳杆菌的抗溃疡性结肠炎作用

        综上所述，本论文首次系统阐明了褐藻来源多聚古罗糖醛酸的抗肠炎作用及其药理学机制，为多聚古罗糖醛酸的药用开发利用奠定了基础。

图9 多聚古罗糖醛酸的抗肠炎作用及其药理学机制

        该课题组长期致力于肠道菌群和天然多糖的互作关系研究，在肠道菌群的体外模拟发酵、肠道功能菌株的分离筛选、多糖的肠道菌群代谢机制和新一代益生菌的开发研究方面具有重要积累，欢迎对本领域有研发兴趣的企业或高校课题组洽谈合作。

        参考文献：

        1.Lin Pan, Mingfeng Ma, Yamin Wang, Wei Dai, Tianyu Fu, Lihao Wang, Qingsen Shang*, Guangli Yu*. Polyguluronate alleviates ulcerative colitis by targeting the gut commensal Lactobacillus murinus and its anti-inflammatory metabolites. Int. J. Biol. Macromol. 2024, 257, 128592.  

        https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.128592

作者：尚庆森

审核：吕友晶，李全才

编辑：邵萌

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