文章题目：Mannosylated STING Agonist Drugamers for Dendritic Cell-Mediated Cancer Immunotherapy

发表期刊：ACS central science（2024.02）

影响因子：18.2

通讯单位：华盛顿大学分子工程和科学实验室

        干扰素基因刺激基因(Stimulator of Interferon Genes，STING)是体内固有免疫反应的关键信号转导分子，其能够被外源性DNA触发，在调节体内自发性抗肿瘤免疫反应产生过程发挥重要功能。但是，STING小分子激动剂经过全身给药往往缺乏靶向性，容易引起全身性的炎症反应。在这篇文章中，作者报道了甘露糖基化的多价STING激动剂聚合物平台 (polySTING)，该平台将小分子STING激动剂-diABZI靶向运输至肿瘤微环境中CD206⁺DC细胞，减少全身性给药造成的脱靶毒性，并通过DC细胞成熟、激活CD8⁺T细胞的浸润，有效抑制了肿瘤的生长。

        polySTING是通过RAFT制备的。简而言之，diADZI通过可被组织蛋白酶b切割的VA linker与甲基丙烯酰基聚合单体连接，获得SVA-PAB-STING（图1a），随后该单体与甘露糖基化的聚合单体共聚，获得分子量12 kDa 的线性聚合物polySTING，甘露糖和diADZI的聚合度分别为35和2（图1b）。

图1：PolySTING的制备（a）聚合单体结构；（b）RAFT聚合示意图

        获得PolySTING后，作者对其免疫激活作用进行了初步评价。发现PolySTING能够有效被肿瘤微环境的免疫细胞摄取（图2a、b）、激活STING（图2c）、促进肿瘤微环境中巨噬细胞的M1极化以及肿瘤引流淋巴结中DC细胞的成熟，这些结果表明PolySTING可能具有增强适应性抗肿瘤免疫应答的潜力。

图2：（a）肿瘤微环境中细胞对PolySTING的摄取；（b）肿瘤和肿瘤引流淋巴结中STING的激活。

        接下来，作者在B16-F10模型中研究了PolySTING的抗癌效力。与对照相比，PolySTING显著抑制B16-F10肿瘤生长并延长生存期（图3a、b）。与健康小鼠相比，在polySTING治疗后，小鼠血液中检测到高浓度的IFNβ（图3d），这表明STING的有效激活。

图3： PolySTING在B16-F10模型中的抗癌效力（a）肿瘤生长曲线；（b）小鼠存活曲线；（c）小鼠体重曲线；（d）小鼠血液中IFNβ的浓度。

        为了更好地了解PolySTING的作用机制，作者在第二次注射PolySTING后检测了B16-F10 肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结中的免疫细胞群。在肿瘤微环境中，PolySTING促进肿瘤反应性CD8⁺T细胞的浸润（图4c、e）以及DC细胞中CD11c⁺CD8⁺细胞的增加（图4d），CD11c⁺CD8⁺细胞亚群能够与CTL细胞实现抗原的交叉呈递，激活CTL并维持其活性。

图4：注射PolySTING后检测了B16-F10 肿瘤微环境中的免疫细胞群（a）注射流程；（b）CD45⁺细胞百分比；（c）CD8⁺/CD4⁺T细胞百分比；（d）DC细胞以及CD8⁺DC细胞百分比；（e）TCF⁺T细胞和PD1⁺T细胞百分比。

        在肿瘤引淋巴结中，PolySTING促进了不同类型DC细胞的成熟（图5b），并且CD8⁺DC细胞和CD103⁺DC细胞均显著增加（图5a），CD103⁺DC细胞可携带肿瘤相关抗原转移至淋巴结，并将抗原呈递给CD8⁺DC细胞，进一步激活CTL。基于以上实验结果，作者描述了polySTING作用机制图（图5c）:             PolySTING激活DC细胞中的STING途径，产生I型IFN并激活DC细胞，诱导CD8+ DC的增殖。与此同时，肿瘤抗原自发或通过迁移的CD103⁺DC细胞到达肿瘤引流淋巴结。迁移的CD103⁺DC细胞与CD8+ DC共同激活肿瘤特异性的CTL启动。CTL通过淋巴系统进入肿瘤，发挥强大的抗肿瘤作用。

图5：注射PolySTING后检测了B16-F10肿瘤引流淋巴结中的免疫细胞群（a）DC细胞、CD8⁺DC和CD103⁺DC细胞百分比DC；（b）不同亚群DC细胞成熟百分比；（c）polySTING作用机制图。

        原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscentsci.3c01310

作者：汪浩

审核：李全才，吕友晶

编辑：邵萌

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