文章题目：Anticancer approach by targeted activation of a global inhibitor of sialyltransferases with acrolein

发表期刊：Chemical science（2024.02）

影响因子：8.4

通讯单位：大阪大学

        肿瘤细胞糖基化最主要的特征是细胞表面的唾液酸化糖链的增加。过表达的唾液酸化糖链通过结合Siglecs-7/9 来帮助肿瘤细胞逃避自然杀伤细胞（NK）介导的肿瘤细胞死亡；除此之外，唾液酸化聚糖也可通过抑制Fas受体的内化来避免免疫介导的细胞凋亡；以及通过抑制整合素介导的粘附、增强与选择素的相互作用来促进肿瘤侵袭。

        抑制肿瘤细胞表面异常的唾液酸化是一种潜在的抗癌治疗策略。然而，由于缺乏选择性给药工具，此类抑制剂在全身给药治疗中往往造成严重的脱靶毒性，影响肾功能的正常发挥。在这篇文章，作者提出了一种基于3F_ax-Neu5Ac (PFN)前药的全身给药治疗策略，该前药利用苯基叠氮化物与肿瘤细胞内源性丙烯醛的反应，可在癌细胞中选择性地释放过乙酰化PFN，从而在全身给药过程中与PFN一样有效地抑制了小鼠的肿瘤生长，但不会引起与PFN相关的肾功能障碍。

        作者以全乙酰化的PFN为原料分两步合成前药1（Figure 1A）。与此同时，为了评估生理条件下丙烯醛介导的PFN释放动力学和原药1中丙烯酸敏感Linker的稳定性，作者使用了易于通过紫外可见吸收检测的7-羟基香豆素来替代唾液酸，合成了检测试剂6（Figure 1B）。评估发现，在丙烯酸存在的条件下，检测试剂6能够有效释放7-羟基香豆素（Figure 1C），并且该检测试剂在不存在丙烯酸的PBS和DMEM培养基中相对稳定（Figure 1D）。

Figure 1. Synthesis and evaluate the acrolein-mediated PFN release kinetics of prodrug 1 and model compound 6.

        在确定前药1能够在丙烯酸存在条件下有效释放PFN后，作者继续研究了该前药能否在细胞水平抑制肿瘤细胞表面唾液酸化聚糖的产生。结果显示，前药1有效减少了A549和B16F10肿瘤细胞表面唾液酸化聚糖，效果优于PFN（Figure 2D）。

Figure 2. Inhibition of sialic acid expression in A549 and B16F10 cancer cells using PFN and prodrug 1.

        作者继续在细胞水平检测了PFN和前药1是否能够通过减少细胞表面唾液酸化聚糖，提高NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。流式细胞术结果显示，相比于PFN，前药1显著提高了NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力（Figure 3）。

Figure 3. Sialylation of cancer cells decreases susceptibility to NK cell-mediated cytotoxicity.

        最后，作者在动物水平评价了前药1在全身型给药治疗后，对肿瘤增殖的抑制作用。结果显示，前药1在抑制肿瘤生长（Figure 4B , C）的同时，有效减轻了PFN对肾脏的伤害（Figure 4E-I）。

Figure 4. In vivo prodrug 1 activation by acrolein against B16F10 tumor growth in mice.

原文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/sc/d4sc00969j

作者：汪浩

审核：李全才、吕友晶

编辑：邵萌

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