文章题目：Alginate oligosaccharide alleviates vascular aging by upregulating glutathione peroxidase 7

发表期刊：Journal of Nutritional Biochemistry

影响因子：4.8

通讯单位：青岛大学附属医院

        近年来，随着人口老龄化程度的不断加深，与血管衰老相关的心血管疾病发病率呈逐年上升趋势，严重威胁人类健康，因此深入探究血管衰老机制、开发有效的干预措施具有至关重要的意义。生物衰老作为一个复杂且渐进的过程，在这一进程中，血管衰老尤为关键，其呈现出一系列典型的特征，如：血管僵硬程度逐渐增加，原本富有弹性、能够自如收缩和舒张的血管弹性显著下降，导致血液流动阻力增大；管腔出现异常扩张，不再维持正常的形态和尺寸，影响血液的正常输送；动脉壁不断增厚，这不仅改变了血管的结构，还会影响血管的功能。氧化应激、慢性炎症、线粒体功能障碍、端粒缩短以及基因组稳态失衡等因素均与血管衰老密切相关，这些因素相互作用、相互影响，共同推动着血管衰老的进程，而氧化应激在血管衰老中扮演着极为重要的角色。

        当机体内抗氧化系统与氧化系统之间的平衡被打破，活性氧（ROS）如羟基自由基（OH·）、超氧阴离子（O^2-）和过氧化氢（H₂O₂）等产生过多，超过了机体抗氧化能力时，就会引发氧化应激。过量的ROS会对细胞内的生命大分子如脂质、蛋白质和DNA造成氧化损伤，进而影响细胞的功能。细胞衰老也是血管衰老的重要驱动因素，衰老的血管平滑肌细胞会发生一系列生物学行为改变，在动脉硬化的发生发展过程中发挥着不可忽视的作用。

        褐藻胶寡糖（Alginate oligosaccharide，AOS）是从褐藻胶通过物理、化学、酶法等方式降解得到的线性寡糖，其具备水溶性、无毒、无免疫原性且可生物降解等特性，使得AOS在生物医学领域展现出了巨大的潜在应用价值。AOS具有多种生物学活性，例如在抗氧化方面，它能够中和体内过多的自由基，减轻氧化损伤；在调节免疫反应方面，可对机体的免疫系统进行调节，增强免疫功能；此外，AOS还具有降低血脂、减轻炎症反应、抗菌以及抑制肥胖等作用。然而AOS在抑制血管衰老方面的作用并不明确。在此，作者研究发现AOS可减轻血管老化和主动脉血管平滑肌细胞（Human aortic vascular smooth muscle cells, HA-VSMCs）衰老。通过四维无标记定量蛋白质组学分析，确定了谷胱甘肽过氧化物酶7（GPX7）信号通路在AOS介导的血管老化延迟中的作用，从而为临床干预治疗血管老化相关疾病提供了理论基础。

        首先，作者使用4月龄的年轻SD大鼠作为对照组，20月龄的SD大鼠作为自然衰老模型，使用20 mg/kg/d剂量的AOS干预8周，通过超声评估颈动脉内-中膜厚度（IMT）、舒张期血管直径（Dd）和收缩期直径（Ds）。结果显示（图1），AOS处理能够有效缓解衰老大鼠颈动脉内膜-中层增厚的问题，使血管的结构逐渐恢复正常，从而改善了血管的功能，有助于维持正常的血液流动。

图1 大鼠体重和AOS治疗减轻老龄大鼠内膜-中膜增厚

        借助H&E染色、Masson Trichrome染色和Sirius Red染色等组织病理学染色方法，可对血管的结构完整性和纤维化程度进行评估，判断血管是否存在病理性改变以及AOS对这些改变的影响。在对主动脉的观察中发现，AOS减轻了主动脉的形态改变和纤维化程度（图2），使血管的结构和外观更趋近于年轻状态下的血管，这对于延缓血管衰老具有重要意义。

图2 AOS可防止衰老引起的形态学改变和主动脉纤维化

        在蛋白表达层面，AOS能够降低p53、p21、p16等衰老标志物以及α - tubulin、β - tubulin蛋白的表达（图3），这些蛋白的变化与血管衰老进程密切相关，AOS对它们的调节作用表明其能够有效抑制血管衰老。同时，AOS还减少了NADPH氧化酶亚基的表达，降低了氧化应激水平；增加了抗氧化酶SOD1和SOD2的表达，显著提高了血清总抗氧化能力（T-AOC），极大地增强了血管的抗氧化能力，有助于减轻氧化损伤对血管的影响。此外，AOS下调了MMP-2、MMP-9和波形蛋白的表达，这有效抑制了血管重塑过程，防止血管结构的进一步恶化（图4）。

图3 AOS治疗减少了大鼠动脉中与衰老相关的标志物

图4 AOS处理可降低自然衰老大鼠模型的氧化应激水平及相关血管重塑标志物的表达

        体外实验结果与体内实验相互佐证，能够进一步证实了AOS的作用。体外实验部分，研究人员使用血管紧张素II（AngII）诱导人主动脉血管平滑肌细胞（HA-VSMCs）衰老，以此模拟体内血管衰老的环境。实验表明，AOS能够显著降低AngII诱导的HA-VSMCs中ROS水平，减少NADPH氧化酶亚基表达，同时增加SOD1、SOD2和T-AOC表达，从而有效改善细胞的氧化还原环境，减轻氧化应激对细胞的损伤。在细胞衰老方面，AOS处理使SA-β-Gal阳性细胞百分比明显降低，衰老标志物蛋白表达下调，表明其能够有效减轻细胞衰老程度，延缓细胞衰老进程。此外，AOS还能够抑制细胞迁移，减少血管重塑相关蛋白的表达，阻止细胞的异常行为，维持细胞的正常生理功能。

图5 AOS通过GPX7介导降低HA-VSMC的氧化应激

        进一步深入研究发现，AOS可上调衰老大鼠和HA-VSMCs中谷胱甘肽过氧化物酶7（GPX7）的表达，而敲低GPX7会显著削弱AOS的保护作用，这充分表明GPX7在AOS的血管保护机制中起着关键作用（图5-6）。此外，AOS能够促进核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）的核转位，Nrf2与GPX7相互作用并诱导其表达，这一发现揭示了AOS发挥作用的分子机制，为后续研究提供了重要的理论依据。

图6 AOS处理诱导衰老大鼠GPX7信号通路

        总结

        AOS通过上调GPX7表达，激活Nrf2信号通路，降低氧化应激水平，增强抗氧化能力，从而有效地缓解血管衰老和HA-VSMCs衰老，减少血管重塑。该研究首次明确了AOS抑制血管衰老的作用，并揭示了GPX7抗氧化通路在其中的关键机制，为临床干预血管衰老相关疾病提供了坚实的理论基础。

       原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2024.109578

作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

 如有侵权，请联系删除