文章题目：Alginate oligosaccharides relieve estrogen-deprived osteosarcopenia by affecting intestinal Th17 differentiation and systemic inflammation through the manipulation of bile acid metabolism

发表期刊：International Journal of Biological Macromolecules

影响因子：8.5

通讯单位：西安交通大学附属红会医院，空军军医大学第二附属医院骨科，美国转化医学与治疗学研究所

        近年来，骨肌减少症（Osteosarcopenia）作为一种伴随肌肉与骨骼系统退行性改变的综合征，因其高发病率及对患者生活质量的显著影响，成为衰老相关疾病研究的热点。雌激素缺乏被认为是女性绝经后骨肌减少症的重要诱因，而肠道微生物群与宿主代谢及免疫功能的交互作用，为该疾病的机制研究提供了新视角。近期发表于《International Journal of Biological Macromolecules》的一项研究深入探讨了褐藻寡糖（Alginate Oligosaccharides, AOS）作为益生元通过调节肠道菌群-胆汁酸代谢轴缓解雌激素缺乏性骨肌减少症的潜在机制，为该疾病的干预策略提供了重要科学依据。

        研究以6周龄雌性C57BL/6小鼠为实验对象，通过卵巢切除术（OVX）建立雌激素缺乏模型，对照组实施假手术（Sham）。将小鼠随机分为Sham组、OVX组与AOS干预（OVX+AOS）组，OVX+AOS组以200 mg/kg bw剂量灌胃给予平均分子量4.9 kDa、G/M比1.88的AOS（酸解制备的饱和寡糖），对照组与模型组给予等体积生理盐水，持续14周。实验期间每周记录小鼠体重变化，实验结束后，全面评估小鼠的肌肉功能、骨量、肠道稳态、肠道菌群组成、全身炎症反应及代谢物变化。

AOS缓解了雌激素缺乏引发的身体变化

        实验结束后，OVX组小鼠体重增加、脂肪量上升且瘦体重百分比降低，而AOS处理抑制了雌激素缺乏条件下的体重增加，部分逆转了瘦体重的减少（图1A）。检测骨代谢血清标志物，OVX组血清Ca、P和ALP显著降低，AOS处理组血清Ca和ALP水平较 OVX组显著升高。（图1B）通过组织学染色、显微CT等手段评估股骨微观结构，结果表明AOS减轻了雌激素缺乏导致的骨微观结构破坏（图1C，D，E），使骨密度（BMD）、骨体积（BV）、骨体积与总体积比（BV/TV）和骨小梁数量（Tb.N）显著增加（图1F）。

图1 AOS缓解了OVX小鼠的骨质流失

AOS可恢复OVX小鼠的肌肉功能

        AOS对OVX小鼠的肌肉功能恢复也有积极作用。利用握力计评估肌肉功能，发现AOS灌胃后小鼠肌肉力量显著恢复（图2A）。RT-PCR检测显示，AOS组肌肉组织中与肌蛋白和ATP 功能相关的基因MyoG和MyH1表达显著上调（图2B）。ATPase和HE染色评估表明，OVX小鼠Ⅰ型肌纤维（慢肌纤维）比例和肌纤维横截面积减少，AOS处理虽未显著改变Ⅰ型肌纤维比例，但使肌纤维横截面积显著增加，在一定程度上缓解了雌激素缺乏引起的肌肉功能恶化（图2C，D）。

图2 AOS对OVX小鼠骨骼肌功能的改善作用

AOS改善肠道完整性并调节肠道菌群的相对丰度

        在肠道健康方面，AOS同样发挥重要作用（图3）。HE染色和免疫荧光检测显示，AOS给药恢复了OVX小鼠的结肠完整性。基于16S rRNA测序分析肠道菌群组成，结果显示，在门水平，OVX组与Sham组的拟杆菌门和厚壁菌门存在显著差异，AOS处理后小鼠肠道菌群组成更接近Sham组；在属水平，AOS处理下调了Ruminococcaceae_UCG - 005，上调了双歧杆菌属。多样性分析表明，卵巢切除使微生物种群多样性降低，AOS处理则显著恢复了肠道菌群多样性。LEfSe分析进一步明确了不同组间的特定细菌类群，AOS处理组中Oscillibacter等多个菌属显著富集，且AOS处理后双歧杆菌和梭菌的相对丰度显著增加。相关性分析显示，产胆盐水解酶（BSH）阳性菌丰度与Th17细胞比例呈显著负相关（r=-0.72, P<0.01），提示AOS通过促进产BSH菌群增殖调节肠道免疫微环境。

图3 AOS对肠道组织完整性及肠道菌群变化的影响

AOS对OVX小鼠肠内容物中胆汁酸的调节作用

        代谢层面，非靶向代谢组学分析表明，OVX组有机酸及其衍生物表达下调，AOS处理后这些化合物表达上调。KEGG通路分析显示，AOS处理组胆汁酸（BA）合成代谢通路显著富集。进一步检测初级和次级胆汁酸发现，AOS处理后次级胆汁酸比例大幅增加，βMCA、LCA、isoLCA和isoalloLCA等胆汁酸水平显著升高，其中isoLCA和isoalloLCA与抑制肠道Th17细胞分化相关。同时，结肠组织中与胆汁酸吸收和转运相关的蛋白受体TGR- 5和ASBT的表达水平与胆汁酸含量相关，OVX组中这两种受体表达显著低于Sham组和AOS组（图4）。

图4 AOS对OVX小鼠肠内容物中胆汁酸的调节作用

AOS影响了肠道固有层Th17细胞亚群的比例及炎症因子的相关水平

        炎症调节方面，研究发现AOS可调节肠道Th17细胞分化和外周炎症因子水平（图5）。FASC检测显示，OVX小鼠肠道Th17细胞亚群比例显著上调，AOS处理后显著降低。ELISA检测血清炎症细胞因子，OVX组IL - 17 A、TNF - α、IL - 1β和IL - 6水平显著升高，AOS处理后，IL - 17 A和 IL - 6 水平显著降低，TNF - α和IL - 1β水平也有所下降。

图5 AOS调控肠道固有层中Th17细胞分化及外周炎症因子水平

        综合研究结果，作者提出AOS缓解骨肌减少症的分子机制为：

        （1）肠道菌群调控：AOS作为益生元选择性促进产BSH有益菌增殖，恢复雌激素缺乏导致的菌群失衡，增强肠道屏障功能并减少内毒素移位；

        （2）胆汁酸代谢重塑：BSH催化初级胆汁酸解偶联生成游离型胆汁酸，经肠道菌群进一步代谢为Th17抑制性次级胆汁酸（如isoLCA）；

        （3）炎症水平调控：抑制性胆汁酸通过激活法尼醇X受体（FXR）或维生素D受体（VDR）通路，下调RORγt转录因子表达，抑制肠道Th17细胞分化及外周炎症反应，从而减轻骨肌组织损伤。

        本研究证实AOS通过调节肠道菌群丰度、胆汁酸代谢和炎症水平，有效缓解了雌激素缺乏诱导的骨少肌少症症状。该研究拓展了对AOS作为益生元调节肠道菌群和全身炎症反应机制的理解，提示AOS有望成为预防骨少肌少症的潜在膳食补充剂，但口服双歧杆菌缓解骨质疏松的效果及相关机制，还需通过粪菌移植和靶向胆汁酸给药等进一步研究证实。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.139581

作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

 如有侵权，请联系删除