文章题目：Alginate oligosaccharide improves 5-fluorouracil-induced intestinal mucositis by enhancing intestinal barrier and modulating intestinal levels of butyrate and isovalerate

发表期刊：International Journal of Biological Macromolecules

影响因子：8.5

通讯单位：大连金石湾实验室，国家海洋食品加工与安全控制重点实验室，大连工业大学食品科学与技术学院

        癌症化疗在延长患者生存期、抑制肿瘤生长方面发挥着重要作用，但化疗药物在攻击癌细胞的同时，也会对人体正常组织和细胞造成损伤，引发一系列不良反应，肠道黏膜炎（CIM）就是其中常见且棘手的并发症之一。5-氟尿嘧啶（5-FU）作为临床广泛应用的化疗药物，虽在癌症治疗中效果显著，却极易诱导肠道黏膜炎，导致患者出现腹泻、腹痛、便血等症状，严重影响患者的生活质量和营养状况，甚至可能因感染、脱水等并发症中断化疗进程，降低癌症治疗效果和患者生存率。

        目前，临床上针对化疗诱导的肠道黏膜炎的治疗手段有限，且现有药物在疗效和安全性方面存在一定局限性，迫切需要寻找安全有效的干预措施。褐藻寡糖（AOS）作为一种天然多糖，具有生物相容性好、安全性高、生物活性多样等特点，在抗氧化、抗炎、调节肠道菌群等方面展现出潜在优势，这使得其在改善化疗相关肠道损伤方面具有研究价值。基于此，本文作者探究了AOS改善5-FU诱导的肠道黏膜炎的作用及机制，期望为癌症患者化疗期间的肠道健康管理提供新的思路和方法。

        作者使用的AOS为酸解饱和寡糖，平均分子量约为4 kDa，M/G比约为7:3。采用雄性六周龄Balb/c小鼠构建5-FU诱导的肠道黏膜炎模型。实验分两部分，第一部分将小鼠分为正常对照组（Control）、5-FU模型组、低剂量AOS（LAOS，50 mg/kg）+5-FU组、中剂量AOS（MAOS，100 mg/kg）+5-FU组和高剂量AOS（HAOS，150 mg/kg）+5-FU组；第二部分分为Control组、5-FU组、丁酸（BUT）+5-FU组和异戊酸（ISOVAL）+5-FU组。通过多种实验技术，如组织学染色、酶联免疫吸附测定、Western blot、16S rRNA测序等，从多个层面评估AOS对肠道黏膜炎的影响。

        实验结果表明，AOS显著缓解了CIM小鼠的临床症状（图1）。与5-FU组相比，MAOS和HAOS组小鼠体重下降缓慢，临床评分降低，腹泻和直肠出血等症状减轻。组织学分析显示，5-FU组回肠出现隐窝结构紊乱、黏蛋白缺失和炎症细胞浸润，而AOS预处理减轻了回肠和结肠的组织损伤，增加了绒毛长度和绒毛长度与隐窝深度的比值，使杯状细胞数量恢复。

图1 AOS预处理改善了5-FU诱导的肠黏膜炎模型中临床指标与肠道组织损伤程度

        在调节炎症和氧化应激方面，如图2所示，5-FU导致小鼠血清和回肠中促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-4、IL-1β水平升高，抗氧化物质GSH水平降低，氧化产物MDA、MPO水平升高。AOS处理后，尤其是HAOS组，显著降低了促炎细胞因子水平，提高了IL-10水平，同时减少了MDA、MPO含量，增加了GSH水平，抑制了中性粒细胞相关酶（NE、PR3）的升高。

图2 AOS预处理调节5-FU诱导的肠黏膜炎中细胞因子水平、氧化应激及中性粒细胞丝氨酸蛋白酶活性

        肠道屏障功能方面，AOS有效增强了肠道屏障。如图3所示，5-FU使小鼠肠道通透性增加，表现为FITC-D和D-LA水平升高，紧密连接蛋白ZO-1、Occludin、Claudin-1表达降低。AOS处理后，LAOS组降低了D-LA水平，MAOS和HAOS组显著降低了FITC-D和D-LA水平，且HAOS组显著增加了紧密连接蛋白的表达，同时调节了MLCK-MLC通路相关蛋白的表达。

图3 AOS预处理改善了5-FU诱导的肠道屏障损伤

        AOS还通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路和调节细胞凋亡，减轻肠道炎症和损伤（图4）。5-FU激活了该信号通路，导致促炎因子产生增加和细胞凋亡。HAOS预处理抑制了TLR4、MyD88的表达，阻止了NF-κB的核转位，同时降低了促凋亡蛋白Bax的表达，增加了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。

图4 AOS预处理改善5-FU诱导的肠道炎症及肠道组织细胞凋亡

        在对肠道菌群的影响上，16S rRNA测序显示，5-FU改变了小鼠肠道菌群组成，降低了菌群多样性。AOS处理后，尤其是HAOS组，调节了菌群组成，使其更接近正常水平，显著增加了Akkermansiaceae等短链脂肪酸（SCFA）产生菌的丰度（图5）。同时，AOS处理显著提高了盲肠中丁酸和异戊酸的水平（图6）。同时，补充丁酸盐（BUT）和异戊酸盐（ISOVAL）也能缓解5-FU诱导的CIM，减轻体重下降、降低临床评分、改善组织病理变化、调节炎症因子水平和减少细胞凋亡（图7）。

图5 AOS通过调节肠道菌群改善5-FU诱导的肠黏膜炎

图6 AOS调节SCFAs的水平

图7 BUT和ISOVAL预处理改善了5-FU诱导的肠黏膜炎的临床指标和肠道组织损伤

        综上所述，本研究首次证实AOS能有效减轻5-FU诱导的小鼠肠道黏膜炎，其保护作用部分通过调节菌群增加肠道丁酸和异戊酸水平实现。AOS通过增强肠道屏障、调节炎症、抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路和调节细胞凋亡，以及改善肠道菌群和SCFA水平，发挥对CIM的改善作用。这些发现为AOS作为预防或减轻CIM的膳食补充剂提供了理论依据，有望为癌症患者化疗期间的肠道健康管理带来新的策略与希望。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.133699

作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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