文章题目：Alginate oligosaccharide-mediated butyrate-HIF-1α axis improves skin aging in mice

发表期刊：Journal of Pharmaceutical Analysis

影响因子：8.9（2025）

通讯单位：中国农业大学动物医学院营养与健康系

        皮肤作为人体最大的器官，约占体重的10%~15%和体表面积的95%，不仅能保护机体免受内外环境因素的侵害，还具有感觉功能并对外观产生重要影响。然而，包括皮肤在内的器官衰老从出生就已开始，作为最外层组织，皮肤的衰老迹象尤为明显。因此，探索皮肤衰老机制对于预防早衰、维持皮肤健康具有重要意义。近期，一项发表于《Journal of Pharmaceutical Analysis》的研究深入探讨了褐藻寡糖（Alginate oligosaccharide, AOS）通过调节肠-皮轴改善小鼠皮肤衰老的机制，为皮肤衰老的防治提供了新的思路。

图片摘要

        研究首先观察了不同年龄小鼠（2、8、12、18和25月龄）皮肤生理指标和结构的变化。从图1可见，随着年龄增长，小鼠皮肤的水分和弹性显著下降，其中面部皮肤的水分和弹性下降最为明显。组织学染色结果显示，表皮厚度和胶原蛋白厚度随年龄逐渐减少，12月龄后皮肤纤维化面积显著增加。透射电镜观察发现，表皮-真皮连接（DEJ）的曲折度随年龄增长逐渐变平，表明真皮向表皮输送营养的面积在减少。这些结果表明，小鼠皮肤随年龄增长出现明显的衰老表型，包括生理指标下降和结构改变。

图1 小鼠皮肤生理指标和皮肤结构随年龄的变化

        为探究不同结构的AOS对皮肤衰老的改善作用，研究设置了自然衰老小鼠模型，并分别给予杂合甘露糖醛酸/古罗糖醛酸寡糖（HAOS）、甘露糖醛酸寡糖（MAOS）和古罗糖醛酸寡糖（GAOS）干预。图2结果显示，三种AOS均能不同程度地提高衰老小鼠皮肤的角质层含水量、弹性，增加表皮和胶原蛋白厚度，减少纤维化面积，提高DEJ的曲折度。其中，MAOS的改善效果最为显著。DEJ由Nestin、胶原蛋白IV、COL17A1和层粘连蛋白311等蛋白组成，Western blot结果显示，MAOS能最显著地上调这些蛋白的表达，表明其在维持DEJ结构完整性方面的优势。

图2 不同结构的AOS对衰老小鼠皮肤结构变化的影响

        皮肤功能的维持依赖于表皮、真皮和DEJ的协同作用，而这一过程需要ATP提供能量，ATP主要来源于线粒体的氧化磷酸化。研究进一步探讨了不同结构AOS对衰老小鼠皮肤线粒体功能障碍的影响。图3显示，衰老小鼠皮肤中活性氧（ROS）水平升高，总抗氧化能力（T-AOC）下降，凋亡相关蛋白Bax和Caspase-3表达增加，而抗凋亡蛋白Bcl2表达减少。线粒体形态出现异常，线粒体DNA（mtDNA）和ATP含量降低，线粒体自噬相关蛋白Mfn2、VDAC1、Parkin和PINK1的表达也显著下降。给予AOS干预后，这些指标均得到改善，其中MAOS的效果最为突出，表明其能有效缓解线粒体功能障碍及其引发的氧化应激和凋亡反应。此外，MAOS还能下调HDAC3和PHD的表达，上调HIF-1α和pVHL的表达，提示其可能通过调节这些分子改善皮肤衰老。

图3 不同结构的AOS对衰老小鼠皮肤线粒体功能障碍的影响

        为进一步验证MAOS对皮肤衰老的改善作用，研究建立了D-半乳糖诱导的皮肤衰老模型。图4结果显示，D-半乳糖处理导致小鼠皮肤出现明显的衰老改变，包括表皮和胶原蛋白厚度减少，纤维化面积增加，DEJ曲折度降低，同时伴随氧化应激和凋亡反应增强。给予MAOS干预后，这些衰老表型得到显著改善，表明MAOS在不同衰老模型中均能发挥抗皮肤衰老作用。

图4 MAOS对D-半乳糖处理小鼠皮肤衰老的影响

        肠道菌群及其代谢物的变化与多种疾病相关，包括衰老。研究分析了年轻和衰老小鼠肠道菌群及其代谢物的组成差异。图5显示，衰老小鼠肠道菌群的多样性和丰富度显著降低，厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值升高，产丁酸菌如乳酸杆菌科、Butyricicoccus和Butyricimonas的含量减少。图6代谢组学分析发现，衰老小鼠肠道中丁酸等代谢物含量显著下降，而苯酚和对甲酚等有害物质含量增加。相关性分析表明，丁酸含量的降低与DEJ曲折度、胶原蛋白IV、COL17A1、HIF-1α和线粒体自噬水平的下降呈显著正相关，提示肠道菌群失调尤其是丁酸减少可能与皮肤衰老密切相关。

图5 小鼠肠道菌群组成随年龄的变化

图6 小鼠肠道菌群代谢物组成随年龄的变化

        皮肤转录组分析进一步揭示了皮肤衰老的内在机制。图7显示，衰老小鼠皮肤的转录组数据与年轻小鼠存在显著差异，有74个基因的表达发生明显改变，其中32个基因上调，42个基因下调。这些基因主要参与胶原蛋白的生成与降解、细胞生长与死亡、线粒体解偶联、氧化应激诱导的衰老等过程，涉及抗氧化、干细胞增殖分化、线粒体功能、胶原蛋白再生和血管生成等皮肤相关功能，与体内实验结果一致，强调了线粒体功能障碍和氧化应激在皮肤衰老中的重要作用，以及HIF-1α在调节线粒体自噬中的潜在意义。

图7 小鼠皮肤随年龄变化的转录组分析

        为证实肠道菌群在MAOS改善皮肤衰老中的作用，研究进行了粪菌移植（FMT）实验。图8显示，接受衰老小鼠粪菌移植的小鼠（F-aging组）出现与衰老小鼠相似的皮肤表型，包括DEJ曲折度降低，胶原蛋白IV、COL17A1和层粘连蛋白311表达减少，线粒体功能障碍，氧化应激和凋亡增强，线粒体自噬相关蛋白表达下降，同时HDAC3和PHD表达上调，HIF-1α等表达下调。而接受MAOS干预的衰老小鼠粪菌移植的小鼠（F-AM组），上述指标均接近正常水平，表明MAOS可通过调节肠道菌群改善皮肤衰老。图9还显示，衰老小鼠肠道中丁酸含量降低，PPARα、AMPK和HIF-1α表达减少，肠道通透性增加，而MAOS可逆转这些变化，提示丁酸-HIF-1α轴在维持肠道稳态中的关键作用。

图8 FMT重建了与对照组、衰老组和衰老+甘露糖醛酸寡糖组小鼠相似的皮肤状态

图9 MCPA抵消了MAOS对衰老小鼠的改善作用

        为验证MAOS是否通过调节丁酸代谢改善皮肤衰老，研究使用甲基环丙基乙酸（MCPA）阻断丁酸的β-氧化。图9结果显示，给予MCPA后，MAOS对皮肤衰老的改善作用被抵消，表现为DEJ曲折度降低，线粒体结构损伤加重，ROS水平升高，线粒体自噬相关蛋白表达下降。这表明MAOS通过促进肠道丁酸的产生，进而激活HIF-1α，最终改善皮肤衰老。

        综上所述，本研究表明MAOS通过调节肠道菌群增加丁酸的产生，激活肠道中的丁酸-HIF-1α轴，维持肠道稳态，进而上调皮肤中HIF-1α调控的线粒体自噬水平，最终改善小鼠皮肤衰老。这一研究不仅证实了MAOS作为肠-皮轴调节剂的积极作用，还为皮肤衰老的防治提供了新的靶点和策略，提示通过调节肠道菌群及其代谢物可能成为改善皮肤衰老的有效途径。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jpha.2023.12.001

作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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