文章题目：Hyaluronic Acid-Based CuS Nanoenzyme Biodegradable Microneedles for Treating Deep Cutaneous Fungal Infection without Drug Resistance

发表期刊：Nano Letters

影响因子：12.262（2022）

通讯单位：中国海洋大学

        据统计，每年全球约有10亿人饱受真菌疾病困扰，其中最常见的真菌性皮肤或软组织感染已被认为是第四大常见的健康障碍。特别是皮肤深层真菌感染，因存在皮肤角质层屏障等原因，导致传统透皮药物透皮效率低，生物利用度差。此外，传统透皮药物为达到一定治疗效果，需长期用药，这容易导致真菌耐药性的产生。因此，提高药物的透皮效率和避免耐药性产生，对皮肤深层真菌感染治疗具有重要意义。近日，中国海洋大学赵峡教授团队成功开发了一种新型可降解微针（CuS/PAF-26 MN），可有效治疗皮肤深层真菌感染。作者先合成了新型抗真菌药物硫化铜纳米酶（CuS NE）和抗菌肽（PAF-26）。然后，以透明质酸和羧甲基纤维素钠为基质材料，通过模具法制备共负载CuS NE和PAF-26的微针CuS/PAF-26 MN（图1A）。接下来，作者对微针外观形态、溶解性、透皮能力、机械性能、药物稳定性以及药物透皮释放率等性质（图1B-G），证明CuS/PAF-26 MN能够有效穿透角质层屏障，可在皮肤深层部位释药，有效治疗真菌感染。

图1：CuS/PAF-26 MN的制备与理化性质表征

        下一步，作者验证了CuS/PAF-26 MN的体外抗真菌活性。结果显示，CuS/PAF-26 MN的真菌抑制率达到98.8%（图2A-B）。与CuS MN（1.56 μg/mL）和PAF-26 MN（0.156 mg/mL）相比，CuS/PAF-26 MN具有更小的最低抑菌浓度（MIC）（CuS: 0.39 μg/mL, PAF-26: 0.078 mg/mL）（图2C）。作者通过透射电镜（TEM）和扫描电镜（SEM），直观地发现CuS/PAF-26 MN可致使真菌发生破碎、皱缩、内容物渗出等现象（图2E）。此外，作者将CuS/PAF-26 MN或两性霉素B分别处理真菌并传代6次后，观察各组真菌MIC变化。结果发现CuS/PAF-26 MN不会使真菌MIC增高，证明CuS/PAF-26 MN可有效避免真菌耐药性产生（图2D）。综上，作者制备的CuS/PAF-26 MN通过联合纳米酶和抗菌肽，不仅具有明显的协同抗真菌作用，还能有效避免真菌耐药。

图2：CuS/PAF-26 MN的体外抗真菌效果及真菌耐药性考察

        最后，作者为研究CuS/PAF-26 MN的体内抗真菌效果，构建了白色念珠菌皮肤深层感染小鼠模型（图3A）。实验过程中，作者以市售酮康唑（KCZ）乳膏作为阳性对照药物。实验过程中，作者实时观察小鼠感染皮肤组织结节大小变化（图3B-C）以及感染皮肤组织真菌残留情况（图3D），并在实验结束后，对不同治疗组感染皮肤组织进行过碘酸雪夫染色（PAS）（图3E-G）。结果均表明，CuS/PAF-26 MN具有最佳的皮肤深层真菌治疗效果，治疗结束后皮肤组织与正常皮肤状态相似。同时，在整个治疗过程中，作者监测各组制剂治疗后小鼠体重，发现均未出现明显下降（图3H），表明各组制剂都具有良好的生物安全性。

图3 CuS/PAF-26 MN的体内抗皮肤深层真菌感染效果

        在这篇文章报道的工作中，作者在未使用传统化学抗生素的情况下，制备成可生物降解的CuS/PAF-26 MN。该微针不仅能够突破角质层屏障，提高药物的透皮效率和减少给药频率，还可以将CuS纳米酶产生的ROS和抗菌肽对真菌膜的破坏作用相结合，显著发挥抗皮肤深层真菌感染效果，有效避免耐药菌株的产生。因此，该文章报道的CuS/PAF-26 MN具有良好的应用前景，为皮肤深层真菌感染治疗提供了一种新策略。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.2c04539

作者：王炳杰

审核：李全才，吕友晶

编辑：邵萌

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